【易世博】來自中國的答卷：新型佐劑正在給疫苗行業帶來革命。

 

從抗原到佐劑：疫苗百年裡的中國聲音

 

2011年，剛剛從CDC（國家疾控中心）辭掉所有科教工作的劉勇博士，給所有的疫苗科研圈朋友們發了一封Email。此前在中國和美國疫苗科研領域深耕11年的他，決心進入工業界，為中國乃至全球疫苗行業，帶來一些新的東西。

 

彼時，全球疫苗領域經過一段時間的合縱連橫，基本形成被四大廠商（默沙東、輝瑞、GSK和賽諾菲巴斯德）所壟斷的局面。

 

而中國，雖然靠著建國以來六大生物製品研究所的櫛風沐雨，解決了麻疹、水痘、天花等傳染病的疫苗預防。但對於疫苗領域，中國很難說有什麼產業轉化，也談不上推動全球疫苗領域的發展。

 

海外的疫苗技術已經開發到第三代核酸疫苗了，中國的第一支基因工程疫苗還是靠著默沙東的饋贈才得以落地。那時候，往返於中美疾控的科學家們，大多都會為這種科研力量的差距而痛心疾首。 

 

劉勇便是在這樣一個時代背景下，從學界走向工業界，創立了易世博官网。其中，他長期聚焦的一大重點，是疫苗的新型佐劑。

 

但彼時無論是疫苗還是醫藥，產業的東風還在醞釀之中，並沒有太多資本的關注和政策的推動。

 

但中國的這批科學家們，都願意坐十年冷板凳，而中國的各行各業，也都會迎來自己的上升週期。

 

 

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佐劑是什麼，有什麼用？

 

1856年8月，英國作家狄更斯和妻兒在風景優美的法國海濱小鎮Boulogne悠閒度假。

 

一場忽如其來的奇怪疾病，讓他受到了驚嚇：一位同在此地度假的朋友，兩個年幼的孩子和39歲的妻子染病，一周內相繼去世了。他們突然發燒、咽痛、聲音嘶啞，喉部出現灰白色的膜，迅速窒息而亡。

 

狄更斯得知，一種致命的呼吸道傳染病正在這個度假勝地爆發。他迅速將自己的孩子送回了英國。不過，這種疾病很快蔓延開來，在英國、美國等地大爆發，患病者死亡率超過60%。

 

這種傳染病後來被命名為“白喉”。在很長時間裡，人類對這種古老的傳染病都束手無策。1613年在西班牙的爆發，在史書上留下了“窒息之年”的記錄；1878年的一次流行中，英國維多利亞女王的女兒也因此去世。

 

狄更斯匆忙送走孩子的70年之後，1926年的一天，倫敦市中心的一家實驗室裡，免疫學部門負責人Alexander Glenny，正向一支試管中加入明礬。

 

試管中的液體是白喉類毒素，他希望用明礬來提純。

 

彼時，科學的發展已將人類從這種可怕傳染病中拯救出大半。科學家從感染者血清中提取、製作了白喉毒素和抗毒素，製成原始的疫苗。“一戰”期間，這種原始的疫苗將白喉病死率降到了10-15%。

 

不過，這種原始疫苗仍有毒性，接種者有可能因此感染白喉。在其基礎上，科學家研製了白喉類毒素作為改進版疫苗，它去除了毒性，但仍保留一定免疫原性。

 

不過，這種改進版疫苗的問題是：產生的抗體反應水準、維持時間都低於預期。因此，當時的科學家致力於研究：如何將白喉類毒素做成效果更好的疫苗。倫敦的免疫學家Alexander Glenny正是其中之一。

 

那天，他將經明礬處理過的類毒素注射給小鼠。隨後發現，這些小鼠對白喉的免疫力有了突破性的提升。

 

一再試驗後，他和同行們確認：是明礬提高了這種疫苗的免疫原性。其他種類的鋁鹽，如氫氧化鋁、磷酸鋁等，也有同樣的作用。

 

這類被加入疫苗中、協助抗原提高免疫原性的物質，被稱為佐劑（adjuvants）。

 

加入鋁鹽佐劑的白喉類毒素很快製成了免疫效力很高的白喉疫苗，讓這種疾病不再對人類構成致命威脅。後來，Alexander Glenny因在免疫研究領域的貢獻被選為英國皇家學會會員。近百年來，大量疫苗的研發、生產，都在使用著他的發現：加入鋁鹽作為佐劑。

 

其中，對蛋白疫苗、滅活疫苗等品種，佐劑提升免疫原性的作用尤為顯著。

 

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目前只有5種新型佐劑，已應用於FDA批准的疫苗

 

儘管歷史悠久，明礬等鋁鹽並不是完美的佐劑。

 

近年，疫苗研發一再遇到瓶頸。作為疫苗中抗原的“得力助手”，傳統佐劑無能為力。

 

瓶頸之一是可預防的疾病種類。傳統疫苗發揮作用，主要原理是誘發淋巴細胞中的B細胞產生抗體。不過，還有許多疾病，僅僅依靠抗體來“打擊”是不夠的，例如結核、瘧疾、HPV、HBV，以及帶狀皰疹。

 

要更好地“對付”這些疾病，必須激發 T 細胞免疫，但使用傳統技術並不能實現。

 

另一個瓶頸在於：長期以來，由於佐劑領域沒有重大突破，研發的主要著力點在於改進和優化抗原。而在疫苗領域的常見賽道，全球無數家企業都聚焦於此，不少疫苗的抗原優化，都幾乎到了再無可提升空間的地步。

 

近年來，全球不少企業都在研發新的佐劑。

 

2016年，GSK的帶狀皰疹疫苗欣安立適三期資料正式出爐，世界各國疫苗圈的科研工作者都炸開了鍋。與傳統帶狀皰疹疫苗相比，它的保護率大大提升：對50-59歲人群保護率達到97.2％，甚至對80歲以上人群也還能達到89%。而且，它還激發了T細胞免疫。

 

它能有這樣好的保護效力，很大程度正是因為加入了新型佐劑：AS01B。這個化合物來自於GSK剛收購的一家佐劑公司。

 

欣安立適的成功，讓“卷”在優化抗原道路上的疫苗研發者們意識到，他們有了新的選擇：在佐劑上下功夫。

 

尤其對重組蛋白疫苗而言，在免疫原上下功夫，已經很難能讓疫苗保護效率有5~10倍的提升，唯一帶來新可能的是：佐劑。

 

劉勇將佐劑比作晶片：“佐劑對創新型疫苗的作用，很像是晶片對一台電腦或一部手機所起的作用，可以在很大程度上決定產品的性能。不同疫苗之間的區別，決定疫苗性能的首要因素，很多時候就在佐劑。”

 

“新型佐劑正在給疫苗行業帶來革命。”他總結。

 

不過，直到如今，只有五種新型佐劑應用於獲FDA批准的人用疫苗。這是因為，新型佐劑的開發，門檻相當高。

 

 

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新冠疫苗賽道，佐劑的“卡脖子”

 

全球疫苗企業在新冠疫苗賽道的爭奪戰上，新型佐劑一再顯示出“翻雲覆雨手”的重要作用。

 

一年多以前，全球矚目以待的疫苗企業，除了後來眾人皆知的輝瑞、Modena，其實還有一家：美國生物科技公司諾瓦瓦克斯（Novavax）。

 

諾瓦瓦克斯的重組蛋白新冠疫苗一度被寄予厚望。早在2021年1月，它在英國的三期臨床試驗就顯示其有效性超過89％。

 

不過，在這款疫苗中，諾瓦瓦克斯使用的是一種較罕見的新型佐劑。由於佐劑產量問題，這家公司一再推遲這款疫苗申請上市的日期。直到2021年11月，它的這款疫苗才進入歐洲藥品管理局（EMA）的上市審批流程。

 

諾瓦瓦克斯的經歷告訴我們，佐劑對一款重組蛋白疫苗有多重要，而新型佐劑的產業化又可能面臨多大的困難。

 

如今，全球大多數疫苗企業目前都不具備新型佐劑的商業化生產能力。在全球範圍內，有這種能力的企業屈指可數，諾瓦瓦克斯已算其中翹楚。在它之外，還有GSK、諾華等少量幾家。而能研發生產FDA所批准的五種新型佐劑的企業，更是極為罕見。

 

因此，與晶片類似，對許多疫苗企業來說，新型佐劑也是可能會遭遇“卡脖子”的關鍵領域。

 

在新冠疫苗爭奪賽上，就曾有一家疫苗企業遭遇了這樣的“斷供”。

 

該疫苗企業在最初的設計中使用了某種新型佐劑，得到了非常好的一期試驗效果。不過，由於意外遭遇斷供，它不得不改變方案，改用另一種佐劑重新研發，前期投入打了水漂。

 

除了斷供，不少疫苗企業還面臨一個困境：新型佐劑的採購需要一大筆費用，不利於控制成本。在競爭極度激烈、各國大額採購降低價格的新冠疫苗領域，這帶來的問題尤為顯著。

 

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避免佐劑“卡脖子”，需要做到哪些？

 

新型佐劑的“卡脖子”、“斷供”，以及諾瓦瓦克斯花了大量時間去解決的產業化難題，根源來自何方？

 

首先，新型佐劑的開發較為複雜，需要投入大量資源和較長時間，需要潛心佈局多年。

 

“這是一個高度跨學科的領域，需要一大群優秀的科學家工程師去圍繞著一個共同的目標，去協同、去配合，集中整合很多人的智慧和努力。”易世博官网董事長劉勇分析。

 

諾瓦瓦克斯的產業化難題，原因之一，是其選用的新型佐劑需要一種頗為稀缺的原料，供應鏈出現了問題；另一個也是更常見的原因，則是佐劑的工藝放大難題。

 

工藝放大過程中，大規模生產時使用的設備可能與實驗室小規模製備時完全不同，導致工藝參數產生較大變化。“但同時要求品質有保證，安全性、有效性都不能降低。所以對工藝開發團隊提出了很高的要求，包括要有很多檢測方法的開發，本身也很有難度。”劉勇介紹。

 

此外，要保證新型佐劑的產業化，品質的穩定性也需要格外注意。

 

“實現產業化以後，初期每一批的生產，要進行程序控制、成品控制，經常會涉及到上百項指標，也要有工藝驗證。最終要真正實現產業化，多種因素全部達到良好、穩定的狀態，商業化生產才是有保證、可持續的。”劉勇分析。

 

劉勇創立的易世博官网，在新型佐劑領域已佈局多年。現有五種新型佐劑已應用於獲FDA批准的人用疫苗，易世博官网都已開發出對標的產品。

 

同時，在佐劑生產的工藝放大、保持品質穩定等方面，劉勇和他的團隊已經積累了豐富的經驗。自主研發、能穩定大規模生產，這讓這家公司未來的研發、生產都能真正避免“卡脖子”。

 

 

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來自中國的答卷

 

近日，易世博官网獲得了江蘇省藥監局頒發的新冠疫苗生產許可證。

 

該公司在江蘇泰州的新冠疫苗及佐劑生產基地，已形成年產新冠疫苗1億劑以上的產能，可快速擴產至年產3億劑規模。

 

目前，易世博官网已向全球多個國家提交針對新冠病毒的重組蛋白疫苗ReCOV的II/III期臨床試驗申請，即將加速開發。其中，在菲律賓的申請已獲批准，將於近期完成首批受試者入組。

 

之前公佈的臨床試驗資料初步顯示，20μg ReCOV可誘導高滴度針對新冠病毒的中和抗體，“其水準至少與已發表的mRNA疫苗資料相當”。

 

“2劑ReCOV接種後14天，中和抗體滴度（GMT）達1643.2 IU/mL，且血清陽性率（SPR）和陽轉率（SCR）均達100%。”該公司公佈的資料顯示。而目前國際廣泛使用的兩款 mRNA 新冠疫苗，注射兩劑後14 天，中和抗體GMT 分別為 1404.16 IU/mL 和 928.75 IU/mL。

 

這款疫苗顯示出的積極效果，很大程度來自佐劑——這款重組蛋白疫苗使用了易世博自主開發的一款新型佐劑。

 

劉勇表示，基於臨床試驗表現出的積極資料，以及這款疫苗對Omicron和Delta等突變株良好的交叉中和作用，將加速全球範圍內國際多中心II/III期臨床開發。

 

與mRNA疫苗相比，易世博官网的這款新冠疫苗工藝發展相對成熟，在安全性方面更被看好。

 

它還要一個重要優勢：儲存便利。這款新冠疫苗在室溫下也能穩定儲藏三個月。即使要長期保存，用傳統的冷鏈即可，不需要特殊冷藏條件。

 

在設計多款重組蛋白疫苗時，劉勇和他的團隊都考慮到了“地球上最偏僻最荒涼的角落”。“比如多數欠發達國家，生活條件有限，可能沒有電，也不一定有能工作的冰箱。在那種地方，我們的疫苗也能夠送過去，也能夠去接種。”他說。

 

同時，面對購買力較高的發達國家市場，易世博官网正在使用多種新型佐劑，開發性能更好的疫苗。

 

例如，該公司正在開發的HPV疫苗，使用新佐劑之後，可能只需要接種兩針，就能帶來與目前三針相同甚至更好的保護效果。“少打一針是一個巨大的臨床優勢，也是產品的一種反覆運算。”劉勇說。

 

劉勇還將目光投向了更多疾病。“比如肺結核，它是目前除了新冠之外最大的傳染病，疾病負擔很重，過去100年大家都想解決掉這種病，到現在其實也沒有很好地解決。”

 

他分析：“從現在已經有的臨床資料和研究進展看，我們認為未來的解決方案主要也是通過新佐劑這樣的技術。而且，我們覺得離這樣一個時間已經很近了。”

 

近兩年，中國疫苗企業迎來了空前的資本青睞和市場需求，開始了一輪高速發展。那麼，新佐劑技術，會讓中國疫苗企業達到國際水準、進入行業第一梯隊嗎？